去年，醫(yī)藥行業(yè)全面實施新修訂GMP后，生產(chǎn)質量規(guī)范向歐盟標準看齊，藥品包裝材料的質量安全也被提升到前所未有的高度。去年11月8日，國家局辦公室下發(fā)“關于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知”，明確要求從文件下發(fā)之日起生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑采用的藥用玻璃必須達到“121℃顆粒法耐水性為1級及內表面耐水性為HC1級”的“雙1級”玻璃。
然而，藥用玻璃的迅速升級顯然并非易事。我國目前藥品生產(chǎn)普遍采用低硼硅醫(yī)藥玻璃產(chǎn)品，已經(jīng)形成產(chǎn)業(yè)基礎。同時，低硼硅玻璃與中性硼硅玻璃的成本相差數(shù)倍。據(jù)測算，目前國內對高精度一級耐水硼硅玻璃（即5.0玻璃）的年需求量約為3000噸，基本依靠進口。
中生集團有關人士代表生產(chǎn)企業(yè)說出了心聲。他表示，生產(chǎn)企業(yè)一定會按照國家要求采購藥用玻璃，但是迅速以中性硼硅玻璃代替低硼硅玻璃不太現(xiàn)實，成本提升會給企業(yè)造成巨大的壓力；同時必須給企業(yè)留出做相容性實驗以及注冊變更的時間。我們認為，國家局要求的“雙1級”標準比較務實，就是在現(xiàn)有低硼硅玻璃的基礎上進行技術升級，滿足質量要求。藥用玻璃企業(yè)逐漸大浪淘沙，優(yōu)勝劣汰。
“雙1級”標準有望達到
事實上，從國家局文件發(fā)布之日開始，我國藥用玻璃領域的專家學者就對現(xiàn)有低硼硅玻璃能否達到“雙1級”標準進行了大量的實驗和技術探討，其結果令人鼓舞。北京工業(yè)大學玻璃研究室田英良專門撰寫了《低硼硅藥用玻璃管制瓶耐水雙1級的實現(xiàn)途徑》的論文。
田英良說，目前，我國藥用玻璃種類主要包括：高硼硅藥用玻璃、中性硼硅藥用玻璃、低硼硅藥用玻璃、鈉鈣硅藥用玻璃，就化學穩(wěn)定性排序，高硼硅藥用玻璃>中性硼硅藥用玻璃>低硼硅藥用玻璃>鈉鈣硅藥用玻璃。以玻璃材質化學穩(wěn)定性而言，高硼硅藥用玻璃、中性硼硅藥用玻璃、低硼硅藥用玻璃都屬于121℃溫度條件下的顆粒耐水1級，按ASTM E438標準分別屬于1級A（I-A），適宜盛裝血液制品和生物制劑；1級B（I-B），適宜盛裝注射劑和生物制劑；1級C（I-C），適宜盛裝注射劑和試劑等。就制造工藝而言分為模制工藝和管制工藝，模制工藝屬于一次成形工藝，玻璃制品表面質量與玻璃材質性能一致，而管制工藝屬于二次成形工藝，其經(jīng)歷了800℃～1450℃高溫火焰加工成形，在火焰灼燒部位的玻璃內表面出現(xiàn)揮發(fā)凝結物質包括堿金屬氧化物、堿土氧化物、含硼凝結物以及局部富硅物質，在盛裝注射液時，導致藥液pH變化和玻璃脫片情況發(fā)生?；瘜W穩(wěn)定性越差的藥用玻璃其發(fā)生藥液pH變化和脫片情況越嚴重，因此，管制工藝的表面化學穩(wěn)定性要低于玻璃材質性能。
他認為，我國實現(xiàn)耐水雙1級藥用玻璃的技術途徑包括：1.玻璃材質的提升。在低硼硅藥用玻璃原有的玻璃組成中適度增加B2O3用量，同時降低堿金屬氧化物含量，同時通過其他原料的適度引入，可以有效降低玻璃熔化、成形和加工溫度，同時也可以提高化學穩(wěn)定性；2.管制瓶工藝改進。在管制瓶火焰工藝過程中，應該做好以下幾點工藝改進：1）減少內部氣流上浮，使凝結物增多；2）調整火焰溫度，合理的火焰加工溫度應為玻璃黏度103泊，多數(shù)企業(yè)為了追求生產(chǎn)效率，使用過高的火焰加工溫度，必然導致?lián)]發(fā)凝結物增多；3）玻璃管內吹掃，通過氣流吹掃可以降低內表面的凝結物；4）玻璃瓶內表面清洗，采用酸性溶液和去離子水對玻璃瓶進行清洗，亦可改善玻璃內壁表面抗水性，但對藥品保質期有一定影響。不建議采用。
北京市藥品包裝材料檢驗所袁春梅則表示，實際檢驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明，中性硼硅玻璃和大部分低硼硅玻璃材質121℃顆粒法耐水性能夠符合標準要求。目前中性硼硅玻璃材質生產(chǎn)的藥包材的內表面耐水性大部分能夠符合HC1級，但由于加工工藝欠合理，也有個別批次不能達到HC1級的要求，或者接近標準要求的限值。例如：2mL中性硼硅玻璃管制注射劑瓶的內表面耐水性按照標準要求，玻璃容器每100mL浸蝕液消耗鹽酸滴定液（0.01mol/L）的最大值1.3mL，有些批次檢驗值達到了1.2mL。國內注射劑藥品使用量最大的低硼硅玻璃包裝材料，其121℃顆粒法耐水性符合1級要求，而內表面耐水性水平不一，部分達到HCB級，也有部分達到HC1級。能夠達到HC1級大部分是小規(guī)格注射劑瓶，大規(guī)格的注射劑瓶達到HC1級較為困難，可以通過提高玻璃材質、加工工藝改進等一系列措施，提高玻璃內表面耐水性。
技術升級緊鑼密鼓
滄州?？?/a>藥用包裝有限公司是國內最大的低硼硅藥用玻璃瓶生產(chǎn)企業(yè)，從去年底開始就不斷有來自全國各地的下游生產(chǎn)企業(yè)詢問，?？的芊裆a(chǎn)達到“雙1級”標準的藥用玻璃瓶。
?？悼偨?jīng)理孟輝說，現(xiàn)在玻璃瓶廠的壓力都很大，一方面要迅速進行技術升級達到國家標準要求，滿足制藥行業(yè)需要；另一方面，整個玻璃行業(yè)面臨大洗牌，轉型已經(jīng)迫在眉睫。未來的幾年，我國藥用玻璃瓶行業(yè)不僅要迅速完成更新?lián)Q代，同時要建立可持續(xù)發(fā)展的良性循環(huán)。
據(jù)了解，以滄州?？禐榇淼囊慌幱貌Ａ科髽I(yè)從國家局文件發(fā)布之日起就開始了緊鑼密鼓的技術升級。
滄州?？导夹g總監(jiān)崔全勇說，滄州?？到刂聊壳凹夹g升級的投入已經(jīng)達到了100萬元。主要從以下方面進行技術突破。
一是進行玻管的優(yōu)化升級。國內的低硼硅玻璃與國際中性料（5.0中性玻璃）在玻璃的基礎成分上有較大的差異，而影響玻管耐水等級的成分是硼B(yǎng)2O3及堿金屬氧化物Na2O與K2O，氧化硼越高化學穩(wěn)定性越好，堿金屬氧化物越高則化學穩(wěn)定性就越差。因此在現(xiàn)有低硼硅基礎成分上要對各種氧化物的含量進行調整，特別是要增加氧化硼的含量，降低玻璃中Na2O與K2O的含量。但這樣的調整會使玻璃在熔化時溫度大大提高（比原來的熔化溫度要提高60～100℃），在傳統(tǒng)的馬蹄火焰爐上的熔化難度極大，因此采用全電熔窯爐解決玻璃的熔化問題。另外還引入其他金屬氧化物，改善玻璃各特征黏度點溫度，為制瓶的后加工實現(xiàn)低溫創(chuàng)造條件。通過成分調整，達到玻璃中硼含量接近8%，膨脹系數(shù)在62～65（×10～7/℃）之間，玻璃的顆粒法水測定值低于0.07。
二是提升制瓶后加工能力。具體做法是必須控制以下環(huán)節(jié)：1.制瓶機速降低，機速太高所需的加工溫度較高，易造成玻璃中B2O3、Na2O大量的揮發(fā)，這些揮發(fā)物在瓶壁溫度較低處凝結，在瓶子灌注溶液后，這些揮發(fā)物溶解，最后會導致玻瓶的內表面耐水不合格；2.后加工的燃氣和氧氣壓力要求相對穩(wěn)定，不造成制瓶加工溫度大的波動；3.退火溫度不能過高。“我們通過玻管優(yōu)化升級和制瓶后加工的工藝調整，確保了低硼硅玻璃瓶的雙耐水1級，通過與德國肖特公司產(chǎn)品對比得出結論：我公司未調整前的玻瓶耐水等級一般在HCB級，2ml的個別能達到HC1，但測試值均靠近標準值的邊沿；調整后的玻瓶內表面耐水等級全部達到HC1，且測試值比較小，比肖特玻管和國內中性料玻管生產(chǎn)的玻瓶測試值還小。
孟輝表示，通過實驗表明，實現(xiàn)藥用玻璃瓶雙耐水1級，首先要對玻璃的材質進行優(yōu)化，在目前的國情下，利用成分的優(yōu)化調整，將現(xiàn)有7.0的低硼硅藥用玻璃的性能適當進行優(yōu)化升級并對制瓶后加工進行工藝控制，是完全能夠滿足藥用玻璃雙耐水1級要求的，并且成本不會增加太多，相對于5.0中性玻璃來講給藥廠帶來的包裝成本壓力也不大。但我們不推薦采用經(jīng)過酸洗或硫霜化等方式進行處理達到HC1級的玻璃瓶。因為這樣處理之后破壞了玻璃內表面的物理結構，極易造成玻瓶在使用過程中脫片。
